Morphologische Diagnostik
Blutbild
Die Leukozytenzahlen sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung regelmäßig erhöht und schwanken zwischen 200 und 250 G/l bei einer maximalen Schwankungsbreite von 25 bis 750 G/l. Zyklische Schwankungen der Leukozytenzahlen mit einer Periode von 50 bis 70 Tagen werden ebenfalls beobachtet und reflektieren die zyklische Produktion der Granulopoiese im Knochenmark (KM). Oft läßt sich eine ausgeprägte normochrome Anämie nachweisen. Die Thrombozyten sind anfangs normal oder erhöht, wobei Werte über 500 G/l keine Seltenheit sind.
Im Differentialblutbild finden sich alle Reifungsstufen der Granulopoiese ohne Nachweis eines "Hiatus leukaemicus" und mit Betonung der Metamyelozyten und der Neutrophilen. Die Morphologie der individuellen Leukozyten ist überwiegend normal. Myeloblasten und Promyelozyten liegen in der Regel unter 10% und stehen in Korrelation zur Gesamtleukozytenzahl. Eosinophile und Basophile sind ebenfalls erhöht. Studien haben gezeigt, dass ein Anstieg der Basophilenzahl auf über 20% einen Blastenschub ankündigt. Eine progressive Zunahme der Eosinophilen ist ebenfalls ein prognostisch ungünstiges Zeichen und geht häufig mit der Akzelerationsphase einher. Eosinophile enthalten neben der typischen scharlachroten Granulierung oft zusätzlich auch einige basophile Granula. Es können auch Pelger-ähnliche Granulozytenformen, sogenannte Pseudo-Pelger- Formen, beobachtet werden. Zirkulierende Normoblasten, Mikrokaryozyten und Megakaryozytenkerne werden ebenfalls im Ausstrich angetroffen.
Charakteristisch für die CML ist die erniedrigte oder gar fehlende Aktivität der alkalischen Leukozytenphosphatase (ALP), mit Indexzahlen in der Regel unter 10. Dieses Enzym ist in Cytosol-Organellen lokalisiert, seine Funktion ist unbekannt. Der Mechanismus der ALP-Suppression bei der CML ist unbekannt, das Enzym ist jedoch z.B. durch Infekte, Gravidität oder während einer Remission induzierbar; auch im Blastenschub wird die ALP meist wieder positiv.
Knochenmarkbefunde
Im Aspirat ist das KM typischerweise hyperzellulär mit fehlendem Fettmark. In Frühstadien kann die Abgrenzung gegenüber infektiös-toxischen Veränderungen Schwierigkeiten bereiten. Charakteristischerweise ist der E/G-Index deutlich zugunsten der Granulopoese verschoben (E/G-Index bis zu 1:30). Innerhalb der Granulopoese findet sich eine Verschiebung zu den jüngeren Formen. Auch qualitative Veränderungen in Form von Reifungsdissoziationen zwischen Kern und Plasma sind zu beobachten. Die eosinophilen und basophilen granulopoetischen Zellformen sind ebenfalls vermehrt.
Gelegentlich finden sich große mononukleäre Zellen mit reichlich granulozytärem Zytoplasma, sogenannte Pseudo-Gaucher-Zellen. Es handelt sich um Speicherformen der Monozyten, die als Folge des erhöhten Zellzerfalls Glukocerebroside aufgenommen haben. Daneben sind auch, besonders bei Erkrankungen mit protrahiertem und relativ günstigem Verlauf, "seeblaue" Histiozyten anzutreffen.
Die Megakaryozyten sind unterschiedlich stark vermehrt und weisen eine Herabsetzung der Polyploidierungsfähigkeit auf. Es überwiegen daher kleine Megakaryozyten mit ein bis drei kleinen Kernen. Riesenformen der Megakaryopoese, wie sie bei der Polyzythämia vera typisch sind, kommen bei der CML nicht vor. Die Erythropoese tritt gegenüber der hyperplastischen Granulopoese stark zurück und nimmt im Verlauf der Erkrankung noch weiter ab.
In der Biopsie des KM erkennt man besonders eindrucksvoll den Zellreichtum bei völligem Fehlen des Fettgewebes. Die Markräume sind "vollgestopft" mit Zellen der hyperplastischen Granulopoese, wobei breite Säume von Myeloblasten und Promyelozyten im endostalen und periarteriellen Bereich auffallen. Diese gehen abrupt in die zentralenAreale mit reiferen Formen der Granulopoiese über, ein wichtiges differentialdiagnostisches Kriterium gegenüber reaktiven Störungen der Granulopoese. „Pseudo-Gaucher"–Zellen werden vor allem in den zentralen Markbereichen zwischen den reiferen Vorstufen der Granulopoese beobachtet. Eine feine Fibrose wird immer beobachtet. Die Erythropoese ist typischerweise vermindert. Die Dichte der Megakaryozyten ist sehr unterschiedlich, sowohl bei den verschiedenen Patienten mit CML als auch innerhalb der Markräume desselben Patienten. Mikroformen dominieren und weisen eine deutliche topographische Störung auf, mit Verlust der Zuordnung zu den Sinusgefäßen.
Die CML zeigt sich auch im histologischen Bild als heterogen. Nach den proliferierenden Zellinien in der Biopsie können zwei große Gruppen unterschieden werden:
1) Der unilineare, granulozytäre Typ (45%)
Hier dominiert die Proliferation der Granulopoese. Es überwiegt der neutrophile Subtyp, eosinophile und basophile Varianten werden auch beschrieben (chronische Neutrophilen, Eosinophilen und Basophilen Leukämien). Die Megakaryozyten sind quantitativ allenfalls gering vermehrt, überwiegend klein und diffus verteilt. Retikulinfasern sind vor allem in den endostalen Blastensäumen zu finden - ein Umstand, der die Aspirierbarkeit der Blasten beeinträchtigt und die häufig beobachtete Diskrepanz des Blastenanteils im Aspirat und in der Biopsie erklärt. Verlaufsbeobachtungen zeigen, dass der granulozytäre Typ überwiegend in den Blastenschub übergeht (70%), aber nur selten in eine Myelofibrose (2%): Morphologische Unterschiede in Relation zum Nachweis des Philadelphia-Chromosoms wurden nicht gefunden.
2) Der bilineare, granulozytär/megakaryozytäre Typ (55%)
Neben der gesteigerten Granulopoese fällt die proliferative Aktivität der Megakaryopoese auf. Die Megakaryozyten sind deutlich vermehrt und teils in Clustern angeordnet. Sie sind hoch polymorph mit auffallender topographischer Störung ohne Bezug zu den Sinusgefäßen. Insbesondere in Nachbarschaft zu Megakaryozytennestern findet sich eine grobe Faservermehrung. Sie kann die Aspirierbarkeit dieser Zellen erschweren. Im peripheren Blutbild ist bei diesem Typ die Thrombozytenzahl erhöht, sie kann aber auch, vor allem in Verbindung mit polymorphen und unreifen Megakaryozyten, normal oder sogar erniedrigt sein. Das Ph´-Chromosom ist ebenfalls überwiegend positiv. Im Verlauf gehen 70% dieser Patienten in ein Myelofibrose-Syndrom über, nur 21% entwickeln eine Blastenkrise.
